【耐信】注射用艾司奥美拉唑钠 药理毒理
【药理毒理】药理作用：艾司奥美拉唑(奥美拉唑的S-异构体)是一种质子泵抑制剂，通过特异性抑制胃壁细胞H+/K+-ATP酶抑制胃酸分泌。在壁细胞的酸性环境下，奥美拉唑的R-异构体和S-异构体质子化并转化为活性抑制剂非手性次磺酰胺。艾司奥美拉唑对基础胃酸分泌和受刺激后的胃酸分泌均有抑制作用。毒理研究：遗传毒性：艾司奥美拉唑Ames试验、大鼠体内骨髓细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性，但体外人淋巴细胞染色体畸变试验为阳性。奥美拉唑体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓细胞染色体畸变试验以及小鼠体内微核试验为阳性。生殖毒性：奥美拉唑：妊娠大鼠和兔分别于在器官发生期经口给予奥美拉唑高达138mg/kg/天或69.1mg/kg/天(按体表面积换算，约为人用剂量40mg的34倍)，未见致畸性。兔于在器官发生期经口给予奥美拉唑6.9-69.1mg/kg/天(按体表面积换算，约为人用剂量40mg的3.4-34倍)，可见胚胎死亡、吸收胎和流产的发生率呈剂量相关性增加。大鼠从交配期前至哺乳期经口给予奥美拉唑13.8-138mg/kg/天(按体表面积换算，约为人用剂量40mg的3.4-34倍)，可见剂量相关的胚胎/胎仔毒性和子代发育毒性。艾司奥美拉唑：采用奥美拉唑试验评价艾司奥美拉唑对生育力和生殖行为的潜在影响。大鼠给予奥美拉唑剂量达138mg/kg/天(按体表面积换算，约为人用剂量40mg的34倍)，未见对生育力和生殖行为的明显影响。大鼠和兔分别于器官发生期经口给予艾司奥美拉唑镁高达280mg/kg/天或86mg/kg/天(按体表面积换算，分别约为人用剂量40mg的68倍或41倍)，未见对胚胎-胎仔发育的影响。在一项附加骨骼发育终点的大鼠围产期发育毒性试验中，经口给予艾司奥美拉唑镁14-280mg/kg/天(按体表面积换算，约为人用剂量40mg的3.4-68倍)，在≥138mg/kg/天(按体表面积换算，约为人用剂量40mg的34倍)剂量下，母鼠股骨重量可见有统计学意义的降低，最高达14%;新生鼠(出生至离乳)可见存活率降低，股骨骺板发育不良;≥69mg/kg/天(按体表面积换算，约为人用剂量40mg的17倍)剂量下，刚离乳的仔鼠可见体重和体重增量降低，神经行为或一般发育迟缓;此外，≥14mg/kg/天(按体表面积换算，约为人用剂量40mg的3.4倍)剂量下，仔鼠可见股骨长度、皮质骨宽度和厚度减少，胫骨生长板厚度降低，骨髓细胞轻微至轻度减少。在一项艾司奥美拉唑锶大鼠围产期毒性试验(与艾司奥美拉唑镁试验给药剂量相当)中，亲代和子代可见上述类似反应。在一项追加的更长研究终点的大鼠发育毒性试验中，大鼠从妊娠第7天或妊娠第16天至分娩经口给予艾司奥美拉唑镁280mg/kg/天(按体表面积换算，约为人用剂量40mg的68倍)，以评价子代从出生第2天至成年的骨发育情况。当母体动物仅在妊娠期给药，对子代任何年龄阶段的骨骺板形态均无影响。致癌性：采用奥美拉唑评价艾司奥美拉唑的潜在致癌性。在两项24个月的大鼠经口给药致癌性试验中，奥美拉唑日剂量为1.7、3.4、13.8、44和140.8mg/kg/天(按体表面积换算，约为人用剂量40mg的0.4-34倍)，雌、雄大鼠中均可见胃肠嗜铬样(ECL)细胞瘤剂量相关性增加，雌性大鼠发生率明显更高(其血浆暴露水平更高)，该发现在未给药大鼠中很少见;此外所有给药组的两种性别动物中均可见ECL细胞增生。在其中一项研究中，雌性大鼠连续1年经口给予奥美拉唑13.8mg/kg/天(按体表面积换算，约为人用剂量40mg的3.4倍)，之后停药1年，未见ECL细胞瘤产生。但大鼠给药1年时，出现与药物相关的ECL细胞增生(给药组94%vs对照组10%)，2年时给药组与对照组之间的差异缩小，但给药组ECL细胞增生的发生率仍较高(46%/26%)。另外，一只大鼠(2%)出现原发性胃部恶性肿瘤，给药2年的雄性或雌性大鼠中均未见类似肿瘤。尽管在该品系大鼠的历史背景数据中无类似肿瘤记载，但由于结果中仅出现1例，很难对结果进行解释。一项78周小鼠经口给药的致癌性试验中，未见奥美拉唑引起肿瘤发生率增加，但该试验结论并不确凿。幼龄动物试验：在一项给药28天恢复期14天的幼龄大鼠(出生后7天至35天)毒性试验中，经口给予艾司奥美拉唑镁70-280mg/kg/天(按体表面积换算，约为人日用剂量40mg的17-68倍)，280mg/kg/天剂量下可见动物死亡增加，≥140mg/kg/天(按体表面积换算，约为人用剂量40mg的34倍)剂量下可见给药相关的体重降低(约14%)、体重增长减慢、股骨重量和长度减少、生长缓慢。在艾司奥美拉唑锶幼龄动物试验中，在相当的艾司奥美拉唑剂量下也可见类似发现。