【耐信】注射用艾司奥美拉唑钠 药代动力学
【药代动力学】1.吸收与分布：健康受试者稳态时的表观分布容积约为0.22L/kg体重。本品的血浆蛋白结合率为97%。2.代谢与排泄：本品完全经细胞色素P450酶系统(CYP)代谢。本品大部分代谢依靠特异性同工酶CYP2C19，生成艾司奥美拉唑的羟化物和去甲基代谢物。剩余部分依靠另一特异性同工酶CYP3A4代谢生成艾司奥美拉唑砜，后者是血浆中的主要代谢物。以下的参数主要反映CYP2C19功能正常的个体，即快代谢者的药代动力学特征。总血浆清除率在单次用药后约为17L/h，多次用药后约为9L/h。血浆消除半衰期在重复每日一次用药后约为1.3小时。重复用药后艾司奥美拉唑的暴露量增大，具有剂量依赖性，但在多次用药后可导致非线性的剂量/暴露量关系。这种时间和剂量依赖性是由于首过代谢和机体总清除率降低所致，而造成这种降低的原因可能是艾司奥美拉唑和(或)其代谢物艾司奥美拉唑砜抑制了CYP2C19。按每日一次用药时，本品在两次用药期间从血浆中完全消除，没有累积的趋势。多次静脉注射给予40mg后，平均血浆峰浓度约为13.6mmol/L。口服相应剂量后的平均血浆峰浓度约为4.6mmol/L。静脉给药后的总暴露与口服给药相比有少量增加(约30%)。艾司奥美拉唑经30分钟静脉输注给药(40mg，80mg或120mg)后继而连续输液给药(4mg/h或8mg/h)达23.5小时，总暴露量呈剂量线性增加。本品的主要代谢物对胃酸分泌无影响。单次口服后，近80%的艾司奥美拉唑以代谢物形式从尿中排泄，其余的从粪便中排出。尿中的原形药物不到1%。3.特殊患者人群：西方人群中大约1~3%的个体缺乏有活性的CYP2C19酶，称为慢代谢者；而慢代谢者在亚洲人群中所占的比例约为13~23%。这部分个体可能主要通过CYP3A4代谢艾司奥美拉唑。每日一次口服艾司奥美拉唑40mg重复给药后，慢代谢者的平均总暴露量(AUC)比具有活性CYP2C19的个体(快代谢者)高出近100%，平均血浆峰浓度增加约60%。静脉给予本品可观察到相似的差异。这些发现与艾司奥美拉唑的用药剂量无关联。本品在老年人(71~80岁)中的代谢没有显著性的变化。单剂口服给予艾司奥美拉唑40mg后，女性的平均总暴露量要超过男性约30%。每日一次重复给药后未观察到性别的差异。静脉给予艾司奥美拉唑可观察到相似的差异。这些发现与艾司奥美拉唑的剂量无关。在有轻中度肝功能损害的患者中，艾司奥美拉唑的代谢可能会减弱。严重肝功能损害的患者代谢率降低，可使艾司奥美拉唑的暴露量增加1倍。因此，严重肝功能损害的GERD患者所使用的最大剂量不应超过20mg。每日用药一次时本品或其主要代谢产物没有累积的趋势。消化性溃疡出血内镜止血后应用高剂量艾司奥美拉唑时，肝功能受损患者80mg静脉推注剂量不需调整，伴有轻至中度肝损害(Child-Pugh A和B级)，最大持续滴注速度不超过6mg/h；伴有重度肝损害患者(Child-Pugh C级)最大持续滴注速度不超过4mg/h。在肾功能减退的患者中还没有进行过类似的研究。由于肾脏只担负本品的代谢物而不是原形药物的排泄，因此在肾功能损害的患者中，本品的代谢预期不会发生变化。