【安显】来那度胺胶囊药理毒理

【安显】来那度胺胶囊药理毒理

药理作用作用机制：来那度胺是沙利度胺的类似物，作用机制尚未完全阐明，已知药理作用包括抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成和免疫调节等特性。来那度胺可抑制某些造血系统肿瘤细胞（包括多发性骨髓瘤浆细胞和存在5号染色体缺失的肿瘤细胞）的增殖，提高T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫功能，提高自然杀伤T细胞的数量，通过阻止内皮细胞的迁移和粘附以及阻止微血管形成来抑制血管生成，通过CD34+造血干细胞增加胎儿血红蛋白的生成，抑制由单核细胞产生的促炎性细胞因子（如TNF-α和IL-6）的生成。来那度胺可直接连接至CullinringE3泛素连接酶复合体的组成部分cereblon蛋白上[CullinringE3泛素连接酶复合体包含脱氧核糖核酸（DNA）损伤结合蛋白（DDB1）、cullin4（CUL4）和cullins1调节子（Roc1）]。来那度胺存在时，cereblon与其底物蛋白——淋巴转录因子Aiolos和Ikaros相结合，致使其泛素化后降解，从而产生细胞毒性和免疫调节作用。毒理研究一般毒理：大鼠连续26周经口给予来那度胺75、150、300mg/kg/天，3个剂量组均出现可逆的、与药物相关的肾盂矿化，雌性大鼠表现更明显，未见不良反应剂量（NOAEL）低于75mg/kg/天（按AUC计算，约为人每天用量的25倍以上）。猴连续20周经口给予来那度胺4、6mg/kg/天，可见动物死亡和明显毒性反应（体重显著降低、红细胞白细胞和血小板计数降低、多器官出血、胃肠道炎症、淋巴和骨髓萎缩）。猴连续1年经口给予来那度胺1、2mg/kg/天，出现可逆性改变，如骨髓细胞构成改变、粒/红细胞比率轻微下降以及胸腺萎缩，1mg/kg/天（按体表面积计算，与人每天用量相当）引起白细胞计数下降。遗传毒性：来那度胺Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、叙利亚仓鼠胚胎细胞形态转化试验、大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：在生育力及早期胚胎发育试验中，大鼠给予来那度胺达500mg/kg（按体表面积计算，约为人推荐剂量25mg的200倍）时，对大鼠及大鼠生育力未见不良影响。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠猴在器官形成期经口给予来那度胺，可见致畸作用，包括沙利度胺样四肢缺陷，最低剂量的暴露量（AUC）为人最大推荐剂量（MRHD）25mg的暴露量的0.17倍；妊娠兔给予相当于人最大推荐剂量20倍的来那度胺，可见胚胎致死作用；妊娠大鼠给予相当于人最大推荐剂量200倍的来那度胺，对大鼠的生殖未见不良影响。在围产期试验中，妊娠大鼠从器官形成期至哺乳期给予来那度胺达500mg/kg（按体表面积计算，约为人推荐剂量25mg的200倍）时，雄性子代出现轻微的性成熟延迟，雌性子代体重增长轻微降低。与沙利度胺一样，大鼠模型并不能充分显示来那度胺对人胚胎-胎仔发育的潜在影响。妊娠兔从妊娠第7天至妊娠第20天经口给予来那度胺，胎仔血药浓度约为母体最高血药浓度的20-40％。妊娠大鼠单次经口给予放射性标记的来那度胺，检测胎仔血浆和组织药物浓度，显示胎仔组织的放射性浓度一般低于母体组织的放射性浓度。这些结果提示来那度胺可透过胎盘。致癌性：尚未进行来那度胺致癌性的研究。